2018年AACR10大重磅研究，哪一个会改变您的临床实践？

导读

美国癌症研究协会（AACR）与ASCO不同，前者更集中于转化研究，后者更关注临床试验。2018年AACR年会上发表了一些关于新型免疫治疗的研究，或将改变临床实践，以下是10个最重磅研究的盘点。

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根据Ⅲ期KEYNOTE-189试验结果，无EGFR或ALK突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗中添加PD-1阻断剂pembrolizumab（Keytruda），显著改善了OS和PFS。

研究简介：对比pembrolizumab+培美曲塞+铂类和安慰剂+培美曲塞+铂类一线治疗无EGFR或ALK突变、转移性非鳞癌NSCLC患者的结果。中位随访10.5个月，与安慰剂组相比，pembrolizumab组OS（尚未达到 vs 11.3个月，HR 0.49; 95％CI 0.38-0.64; P <.00001）和PFS（8.8个月vs 4.9个月，HR 0.52; 95％CI 0.43-0.64; P <.00001）得到显著改善。

无论患者的PD-L1表达比例为多少，所有患者组的PFS，OS和总体缓解率均有所改善，死亡风险降低一半，该患者群的“一线治疗方案产生了前所未有的效果”，且安全性可管理 。

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根据Ⅲ期CheckMate-227试验结果，晚期具有高肿瘤突变负荷（TMB）（TMB≥10个突变/Mb）的NSCLC一线治疗使用nivolumab（Opdivo）和ipilimumab（Yervoy）与化疗相比，显著提高了PFS。

研究简介：高TMB患者按其PD-L1表达情况进行亚组分析显示，与化疗相比，联合治疗显著提高PD-L1≥1%患者（HR 0.62; 95% CI 0.44-0.88）和PD-L1 < 1%患者（HR 0.48; 95% CI 0.27-0.85）的PFS。在鳞癌（HR 0.63; 95% CI 0.39-1.04）和非鳞癌组织学类型（HR 0.55; 95% CI 0.38-0.80）中均观察到nivolumab联合ipilimumab治疗与化疗相比的获益。

CheckMate-227研究是首个证实两种免疫肿瘤药物一线联合能够使高TMB的NSCLC患者获益的III期临床研究，具有重要的价值 》》了解更多请点击。

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根据Ⅲ期CheckMate-141试验数据，对于复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者，nivolumab与标准化疗方案相比，持续带来显著的OS获益。

研究简介：在铂类为基础的化疗后进展的复发性或转移性HNSCC患者，比较nivolumab和甲氨蝶呤、多西他赛或西妥昔单抗治疗的疗效。中位随访24.2个月，nivolumab与整体人群中的中位OS显著改善相关（7.7个月vs 5.1个月; HR 0.68; 95％CI 0.54-0.86），2年OS率更高（16.9％ vs 6％）。

转移性HNSCC患者的长期预后一直不佳，中位OS少于6个月。对于铂类治疗后进展的HNSCC患者，nivolumab是唯一一种显著改善OS的免疫疗法。

4

根据Ⅲ期KEYNOTE-054/EORTC-1325的结果，对于术后高复发风险的III期黑色素瘤患者，使用pembrolizumab治疗1年后，复发风险显著降低。

研究简介：对于至少有1个淋巴结阳性，进行了完全或部分切除的III期黑色素瘤高复发患者，术后接受pembrolizumab或安慰剂治疗。在1.25年的中位随访中，与安慰剂组相比，pembrolizumab组的复发风险降低43％（18个月无复发生存率（RFS），71.4％ vs 53.2％; HR 0.57; 98.4％CI  0.43-0.74）。

从1996年到2009年，FDA批准了三种干扰素方案（高剂量、低剂量和聚乙二醇化干扰素） 治疗III期黑色素瘤，但疗效都不显著。IIIa期患者的5年复发率为37％，IIIb期患者为68％，IIIc期患者为89％。对于PD-L1阳性、PD-L1阴性、BRAF突变、BRAF野生型均观察到pembrolizumab带来持续RFS获益。

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根据Ⅲ期MONARCH 3研究的结果，对于激素受体阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌患者，在初始治疗非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）中加用abemaciclib（Eli）更有效。

研究简介：在MONARCH 1试验中，对于激素受体阳性，HER-2阴性晚期乳腺癌患者，abemaciclib作为单一疗法显示了临床活性。在MONARCH 2试验中，其疗效得到验证，并且在与氟维司群组合时也表现出可耐受的安全性。

在MONARCH 3试验中，研究者评估了NSAI阿那曲唑和来曲唑加用abemaciclib作为激素受体阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌患者的初始治疗。结果显示，NSA联合abemaciclib显着延长了中位PFS（28.1个月 vs 14.7个月; HR 0.54; 95％CI 0.41-0.69），在所有亚组均观察到PFS获益。abemaciclib与更高的ORR（61％ vs 45.5％; P = 0.003）和完全获益率（79％ vs 69.7％; P = 0.037）相关。Abemaciclib组获得更长的中位反应时间（27.3个月 vs 17.4个月）。

已知雌激素可增强cyclin D1的表达，并导致CDK4 / 6激活，导致激素受体阳性乳腺癌的细胞周期进展。连续抑制CDK4 / 6可以引发细胞凋亡或衰老。

7

根据IMpower150研究的结果，对于非鳞癌mNSCLC患者，无论PD-L1表达水平如何，一线治疗方案贝伐单抗+化疗，添加atezolizumab （Tecentriq）均能延长PFS。

研究简介：比较贝伐单抗+化疗和贝伐单抗+化疗+atezolizumab用于mNSCLC患者的疗效。对于所有PD-L1表达的亚组，atezolizumab组的PFS均长于对照组（8.3个月vs 6.8个月,HR 0.62; 95% CI 0.5-0.76）。在EGFR缺失的患者中，atezolizumab组的PFS也显著改善（10.2个月vs 6.1个月; HR 0.41; 95％CI 0.22-0.78）。

无论使用何种IHC检测方法，贝伐单抗+化疗+atezolizumab在所有PD-L1亚组中均显示出明显的PFS获益。Impower150研究也是第一个在EGFR+/AK+患者中观察到免疫治疗可以带来显著获益的随机临床研究。

8

根据Ⅰ期ECHO-203试验的结果，高度选择性IDO1抑制剂epacadostat（Incyte）加入到PD-L1抑制剂durvalumab（Imfinzi）中，对晚期实体瘤患者是安全的。

研究简介：评估了34例胰腺癌、黑色素瘤、NSCLC和HNSCC患者使用epacadostat和durvalumab的安全性。患者接受每日两次25mg~300mg范围的epacadostat剂量，每2周加3mg / kg或10mg / kg durvalumab。在42天的观察期间，3级或更高不良事件包括疲劳和皮疹（各9％）。中位epacadostat暴露是12.1周，出现1例剂量限制性毒性。epacadostat暴露中位时间12.1周。

DO1是一种细胞内酶，催化色氨酸的第一步和限速步骤，这在犬尿氨酸途径中非常重要。Ⅱ期扩充队列正在评估几种恶性肿瘤患者，包括NSCLC、HNSCC、尿路上皮癌、黑色素瘤、胃或胃食管交界癌和三阴性乳腺癌，epacadostat每日两次100 mg和300 mg的剂量方案。

9

根据试验结果，对于PD-1检查点抑制抵抗的转移性黑色素瘤患者，使用Pembrolizumab（Keytruda）和CMP-001（Checkmate Pharmaceuticals）（肿瘤内Toll样受体[TLR]9激动剂）显示出抗肿瘤活性。

研究简介：对于85名在抗PD-1治疗过程中没有反应或出现进展的晚期黑色素瘤患者，研究人员将其纳入剂量递增阶段（n = 44）或剂量扩充阶段（n = 41）。

在剂量递增阶段，研究人员通过肿瘤内注射剂量为1mg~10mgCMP-001，加上pembrolizumab。每周注射一次，持续7周，随后每3周注射一次，直至停药（n = 40），或者每周注射一次，持续2周，然后每三周注射一次直至停药（n = 13）。

总体而言，15名患者反应，2名患者达到完全反应，13名达到部分反应。 ORR为22％，在每周接受CMP-001的患者中为22.5％（95％CI 11-39），在每3周接受CMP-001的患者中为15％，接受每周3mg或5mg剂量的患者的ORR为33.3％（95％CI 13-59）。

先前的研究显示，干扰素基因表达增加的肿瘤对PD-1抑制更敏感。TLR9途径是已知的干扰素生成诱导剂。CMP-001和pembrolizumab的联合使用似乎具有良好的耐受性，并产生了可观而持久的全身临床反应。

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最后一个研究虽然没有被列入AACR10大研究，但对中国患者来说是最有意义的研究——由吴一龙教授领衔的nivolumab中国NSCLC注册临床研究CheckMate-078，这是中国专家在AACR大会上的第一个口头报告。

研究简介：与化疗相比，nivolumab可降低NSCLC患者的死亡风险32%。nivolumab的客观ORR（17%）是多西他赛组（4%）的4倍。nivolumab组中位持续缓解时间（mDOR）尚未达到，多西他赛组的mDOR为5.3个月。

在以中国人群为主的晚期非小细胞肺癌患者中，nivolumab的有效性及安全性与国际临床研究CheckMate-017和-057结果一致。这使nivolumab成为首个为中国经治非小细胞肺癌患者带来生存获益的PD-1抑制剂  》》了解更多请点击。

参考来源：

1.Ten takeaways from the AACR Annual Meeting.healio.com.

2.Positive lung cancer data for Opdivo to support registration in China.thepharmaletter.com. 

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